2019年10月HIV研讨亮点发展

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  原标题:2019年10月HIV研讨亮点发展

  生物谷BIOON 2019年10月30日讯:人类免疫缺点病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即hiv病(AIDS,取得性免疫缺点综合征)病毒,是构成人类免疫系统缺点的一种病毒。1983年,HIV在美国初次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属反转录病毒的一种。HIV经过损坏人体的T淋巴细胞,然后阻断细胞免疫和体液免疫进程,导致免疫系统瘫痪,然后致使各种疾病在人体内延伸,终究导致hiv病。由于HIV的变异极端敏捷,难以出产特异性疫苗,至今无有用医治办法,对人类健康构成极大要挟。

  自上世纪八十年代以来,hiv病的传达现已夺去超越3400万人的生命。据世界卫生安排(WHO)计算,据估计,2019年,全世界有3690万人感染上HIV,其间仅59%的HIV感染者承受抗反转录病毒疗法(ART)医治。现在为止HIV依然是全球最大的公共卫生应战之一,因而急需深入研讨HIV的功用,以协助研讨人员开宣布可以有用对立这种疾病的新疗法。为阻挠病毒很多仿制对免疫系统构成危害,HIV感染者需求每天乃至终身服用ART。尽管服用ART已被证明能有用按捺hiv病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副效果严峻。人们急需约到治好HIV感染的办法。

  行将曩昔的10月份,有哪些严峻的HIV研讨或发现呢?生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报导的HIV研讨方面的新闻,供咱们阅览。

  1. Cell:严峻发展!开宣布比CAR-T细胞更安全、用处更广的cCAR-T细胞技能

  在新的研讨中,美国格拉斯通研讨所和Xyphos生物科学公司(Xyphos Biosciences, Inc.)的研讨人员描绘了一种进犯被HIV感染的细胞的新技能。这种新技能是CAR-T细胞免疫疗法的一种新的改善版别。近年来,这种疗法因在反抗血癌上取得的成功而闻名于世。经过改善使得它具有更大的掩盖规模和多功用性,这种称为convertibleCAR T细胞(cCAR-T)的新技能在多个医治范畴显现出了巨大的远景,特别是在抗击HIV方面,这是由于它可以用来缩小在承受抗反转录病毒疗法(ART)期间HIV感染者体内持续存在的受感染细胞的库存量。相关研讨结果于2019年10月24日在线宣布在《Cell》期刊上,论文标题为Attacking Latent HIV with convertibleCAR-T Cells, a Highly Adaptable Killing Platform。论文通讯作者为格拉斯通研讨所HIV治好研讨主导主任Warner C. Greene博士。

  人们已证明传统的CAR-T细胞在诱导血癌(比方淋巴瘤和儿童白血病)缓解方面十分成功。可是作为反抗HIV感染的疗法,传统的CAR-T细胞并不完美。论文榜首作者、Greene实验室科学家Eytan Herzig说:传统的CAR-T细胞的一些缺点是它们经过基因改造后靶向癌细胞表面上的单个分子,而且一旦被打针到患者体内,无法对它们进行操控。

  Xyphos生物科学公司经过从细胞毒杀伤细胞中分头离出靶向抗体克服了这些缺点。该公司首席科学家David W. Martin博士解说说:咱们对cCAR-T细胞进行了基因改造,使得这些T细胞可以在其表面上表达遭到少数润饰的人类受体蛋白NKG2D。这种遭到润饰的NKG2D受体当与它的伙伴结合时,可以将这些T细胞变成有用的杀手。它的伙伴是一种叫做MIC-A的蛋白质,Xyphos生物科学公司的科学家对它进行了裁剪和润饰,使得它可以与cCAR-T细胞表面上这种经过润饰的NKG2D受体特异性结合。这些科学家随后将它与靶向抗体的底部交融在一起,然后构建出他们称为MicAbody的产品。因而,这种靶向性MicAbody严密地和仅有地结合cCAR-T细胞。

  为了铲除埋伏性HIV病毒库,Herzig和Greene一直在实验室中测验称为广泛中和抗体(bNAb)的抗HIV抗体。他们与Xyphos生物科学公司的科学家协作,根据bNAb构建出MicAbody(称为Mic-bNAb),并在各种实验室剖析中测验了cCAR-T细胞和Mic-bNAb的组合运用。

  在实验室中,Herzig以感染了各种HIV毒株的多种CD4 T细胞(HIV的天然靶标)为研讨目标测验了这些组合。特别是,他运用了源自人类扁桃体的细胞制剂。已知在HIV感染者中,扁桃体T细胞是埋伏性HIV病毒库。他想保证cCAR-T/Mic-bNAb组合运用能杀死代表埋伏性HIV病毒库的T细胞类型。

  结果是明显的:cCAR-T细胞与Mic-bNAb的组合运用特异性地杀死了遭到感染的CD4 T细胞,但未杀死未感染的细胞。它们仅与Mic-bNAb组合运用时才杀死受感染的细胞,可是,不论是独自运用仍是与不靶向HIV的MicAbody组合运用都没有这种效果。他们杀死了在实验室中感染了多种HIV毒株的CD4 T细胞。当与靶向HIV的Mic-bNAb和靶向癌细胞的MicAbody组合运用时,cCAR-T细胞可以有用杀死在相同细胞培养物中混合在一起的癌细胞和遭到HIV感染的细胞。换句话说,cCAR-T细胞精确地证明了它旨在完成的多功用性和特异性。

  最终,Herzig和Greene测验了cCAR-T/Mic-bNAb渠道是否可以进犯承受ART医治的HIV感染者血液中存在的埋伏性HIV病毒库。为了让这些细胞对cCAR-T细胞可见,他们首先用强效的称为埋伏反转剂(latency-reversing agent)的化合物活化这些细胞培养物。在触摸后48小时内,一半以上活化的表达HIV靶抗原的细胞被铲除。Greene总结道:这个渠道远景宽广。

  2. NEJM:世界首例!我国科学家约到医治hiv病和白血病新办法

  在世界杂志《The New England Journal of Medicine》刊登的研讨陈述中,北京大学-清华大学生命科学联合主导邓宏魁研讨组、解放军总医院第五医学主导陈虎研讨组及首都医科大学隶属北京佑安医院吴昊研讨组的研讨人员经过联合研讨宣布了题为CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia(运用CRISPR基因修改的成体造血干细胞在患有hiv病兼并急性淋巴细胞白血病患者中的长时刻重建)的研讨论文,这项研讨成果标志着世界上首例经过基因修改干细胞医治hiv病和白血病患者的案例由我国科学家成功完成了。

  咱们都知道,现在CRISPR-Cas9基因修改东西对哺乳动物细胞的基因组进行修改现已被广泛运用了,该技能展示出了潜在的临床运用出路,而且现在研讨人员现已开端运用该技能来探寻根据CRISPR的疗法医治人类疾病的安全性和可行性。CCR5是HIV-1感染人体的一个维护性靶点,CCR5缺失的血细胞常常对HIV-1的感染有很大的反抗力。有研讨标明,当将带着天然CCR5骤变的造血干细胞和祖细胞(HSPCs,hematopoietic stem and progenitor cells,造血干祖细胞)进行同种异体移植后(allogeneic transplantation)就能长时刻铲除HIV-1,由于CCR5是HIV进入机体的要害共受体,这些案例或许就增加了一种或许性,即移植带着人工损坏CCR5的细胞或能作为一种新办法来制作对HIV-1感染耐受的细胞。

  我国科学家的这项最新研讨描绘了同种异体干细胞移植后CCR5 CRISPR基因修改的CD34+细胞的长时刻移植情况,其对循环骨髓细胞基因组的基因搅扰比率不到8%,而且并不存在基因修改的脱靶效应。这项长达多年的作业现在现已开端证明了基因修改造血干细胞在临床运用中的可行性与安全性,未来将会促进和推进该技能的临床运用。未来研讨人员将会持续深入研讨经过各种办法来优化基因修改造血干细胞移植计划,然后下降脱靶率,完成100%的CCR5的敲除功率。

  3. Science子刊:对埋伏性HIV病毒库构成的新见地有助于开宣布更好的疗法

  抗反转录病毒疗法(ART)可以将HIV按捺到简直无法检测到的程度,而且承受这种药物医治的人可以活很多年。可是这种医治不能完全铲除这种病毒。它持续存在于免疫细胞内的病毒库中,这种现象称为埋伏(latency)。即便一个人在感染后很早就开端医治,这种埋伏性HIV病毒库仍会构成,可是人们在很大程度上尚不清楚这种病毒库构成的动态改动。

  现在,在新的研讨中,美国北卡罗来纳大学教堂山分校、哥伦比亚大学、天普大学和南非开普敦大学、夸祖鲁纳塔尔大学的研讨人员发现有依据标明开端运用ART会改动宿主环境,这使得大多数长时刻存在的HIV病毒库构成或变得安稳,而且它们尔后还可以存在很多年。相关研讨结果宣布在2019年10月9日的《Science Translational Medicine》期刊上,论文标题为The replication-competent HIV-1 latent reservoir is primarily established near the time of therapy initiation。

  他们的研讨标明血液中长时刻存在的HIV病毒库首要反映了开端医治时存在的HIV毒株,这些埋伏性病毒在医治数年后仍持续存在。这意味着这种医治本身间接地导致了大多数埋伏性HIV病毒库的构成,或许这种病毒库集体在医治前是不安稳的,但在医治开端时变得安稳。

  论文一起通讯作者、北卡罗来纳大学教堂山分校医学院生物化学与生物物理学教授Ronald Swanstrom博士说:这真是个大惊喜。咱们的研讨标明假如咱们可以更好地了解HIV病毒库构成进程,那么咱们就或许可以在医治开端时进行干涉,以便削减这时构成的大部分病毒库。

  4. Lancet HIV:打针激素可以缓解HIV带着者的肝病恶化

  波士顿麻省总医院(MGH)以及NIH研讨人员陈述说,打针激素替沙莫林可以削减HIV感染者的肝脏脂肪并避免肝纤维化(疤痕构成)。研讨结果在线宣布在《The Lancet HIV》杂志上。

  非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)常常与HIV一起存在,在发达国家中,25%的HIV感染者一起患有非酒精性脂肪肝,这是肝脏恶化和肝癌发作的风险要素。可是,现在尚无有用的医治办法来医治该疾病,。 NIAID免疫调理实验室高档研讨医师Colleen M. Hadigan博士和MGH代谢部主任Steven K. Grinspoon博士领导的这一项目测验了替沙莫林是否可以削减HIV带着者的肝脏脂肪和NAFLD的发作。在参与测验的志愿者中,有43%至少患有轻度纤维化,而33%契合非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的更严峻的NAFLD的确诊规范。 参与者被随机分配为两组,其间31名参与者每天承受2 mg的替沙莫林打针,而别的30名参与者承受打针外观相同的安慰剂。之后,研讨人员比较了两组患者在基线和12个月医治之后的肝脏健康情况。

  结果标明,承受替沙莫林医治的参与者的肝脏健康要比承受安慰剂的参与者好。承受替沙莫林医治的患者中有35%HFF值达到了正常水平,而仅承受安慰剂的患者中只要4%达到了这一规模。整体而言,替沙莫林具有杰出的耐受性,而且可将参与者的HFF值下降4.1%(相对下降37%)。此外,与安慰剂比较,服用替沙莫林的患者体内与炎症和肝损害相关的几种血液标志物的水平(包含丙氨酸转氨酶(ALT))的下降起伏更大。

  5. Science子刊:提醒hiv病毒无法治好的重要原因

  联合抗反转录病毒医治(antiretroviral therapy, cART)期间hiv病毒的耐久性是治好的首要妨碍。可是现在研讨人员对导致hiv病毒耐久性的机制依然不确认。感染可经过感染细胞的持续性和克隆扩增或在抗反转录病毒穿透性差的解剖方位进行持续仿制来保持。这些机制需求不同的铲除战略,因而确认它们对hiv病毒耐久性的奉献至关重要。

  近来宣布在《Science Advances》上的研讨中,美国NIH、意大利米兰大学和英国伦敦大学学院的研讨人员领导的一项研讨运用系统发育的办法在DNA水平上查询了在结肠镜查看或尸体解剖中取得的8至16年的受试者血液、淋巴和其他受感染安排中的hiv病毒人群。研讨人员没有发现hiv病毒持续仿制或区域化的依据。可是他们的确检测到了cART之前感染细胞的克隆扩增。

  因而,研讨人员以为长时刻的坚持,而不是持续的仿制,是保持hiv病毒的首要原因。因而,发动cART时呈现的hiv病毒感染细胞是仅有可辨认的耐久性来历,也是铲除hiv病毒的要点注重目标。

  6. Science子刊:高分辩率地可视化调查HIV在体内怎么增殖

  为了医治疾病,人们有必要了解它是怎么发生的。在新的研讨中,德国、英国、法国、西班牙和澳大利亚的研讨人员现在运用高分辩成像技能在毫秒分辩率下可视化调查HIV怎么在活细胞之间分散。经过运用超高分辩率STED荧光显微镜,他们初次供给了直接依据标明自hiv病病原体(即HIV)为它的本身仿制构建出某种脂质环境。针对此,他们创建了一种办法来研讨这种病毒仿制怎么或许被潜在地阻挠。相关研讨结果宣布在2019年10月2日的《Science Advances》期刊上,论文标题为HIV-1 Gag specifically restricts PI(4,5)P2 and cholesterol mobility in living cells creating a nanodomain platform for virus assembly。论文通讯作者为德国耶拿大学的Christian Eggeling教授和法国蒙彼利埃盛行症研讨所的Delphine Muriaux。

  Eggeling说:这为咱们供给了一种用于开发抗病毒药物的潜在靶标。了解哪些分子是HIV从宿主细胞中释放出来并进行仿制所需的是研讨怎么防备这种病毒感染的要害先决条件。凭借咱们的技能,咱们现在可以直接追寻这一点。Eggeling和他的团队现在想要开发进犯这些分子的抗体,然后按捺HIV的盛行。

  7. Oncotarget:提醒外泌体HIV-1 Tat对人细胞蛋白表达的影响

  HIV-1表达的Tat蛋白是一种强效的病毒转录激活剂。之前的研讨已证明在从长时刻承受抗反转录病毒医治的患者体内别离出的原代CD4+ T细胞中,外泌体中的Tat可以反转HIV-1埋伏性,这标明Tat作为一种医治性的HIV-1埋伏反转试剂(HIV-1 Latency Reversal Agent)发挥着潜在的效果。

  在新的研讨中,美国布朗大学的研讨人员发现HIV-1 Tat表达搅扰了细胞蛋白表达。相关研讨结果近期宣布在《Oncotarget》期刊上,论文标题为Impact of exosomal HIV-1 Tat expression on the human cellular proteome,论文通讯作者为Nagib Ahsan博士和Bharat Ramratnam博士。

  经过运用猿猴免疫缺损病毒(SIV)模型,这些研讨人员发现不受操控的病毒仿制会导致HIV-1 Tat介导的FOXO3激活,这接着导致比方Bcl-2之类的抗凋亡基因下谐和促凋亡基因Bcl-2-like 11上调。

  8. JCI:临床实验标明在人体接种HIV疫苗6周内就会呈现HIV抗体反响

  在美国展开的一项前期阶段的临床研讨中,对4个随机医治组(T1、T2、T3和T4)别离给予不同的DNA (DNA-HIV-PT123)和蛋白(AIDSVAX B/E)疫苗组合,以确认哪种疫苗组合会诱导有利的HIV特异性抗体和T细胞反响。在美国埃默里大学hiv病研讨主导的Nadine Rouphael博士和罗彻斯特大学医学主导的Michael Keefer博士的领导下,这项新的研讨证明DNA (DNA-HIV-PT123)和蛋白(AIDSVAX B/E)疫苗组合计划诱导出高强度的耐久的结合抗体反响,而且当联合给予这种疫苗组合计划(即一起给予DNA疫苗和蛋白疫苗)时,可调查到更快速的潜在维护性免疫反响发生。相关研讨结果近期宣布在《Journal of Clinical Investigation》期刊上,论文标题为DNA priming and gp120 boosting induces HIV-specific antibodies in a randomized clinical trial。

  这项称为HVTN 105的临床研讨由坐落弗雷德-哈钦森癌症研讨主导的HIV疫苗实验网络(HIV Vaccine Trials Network, HVTN)展开,而且得到美国国家卫生研讨院(NIH)部属的国家过敏与盛行症研讨所(NIAID)的赞助。

  HVTN 105临床研讨招募了140名具有较低HIV感染风险的参与者。这些研讨参与者被随机分配到这四个医治组之一,而且第0、1、3和6个月时承受肌肉打针。在一切医治组中,一切疫苗接种计划都是安全且耐受性杰出的。风趣的是,对在T3和T4医治组中调查到的疫苗诱导的免疫反响进行比较。T3医治组中的研讨参与者被给予一种改善的RV144疫苗计划,详细而言就是在RV144中运用的ALVAC载体在第0和1个月被DNA疫苗代替,然后在第3和6个月一起接种DNA疫苗和蛋白疫苗。T4医治组中的研讨参与者在这四个疫苗接种时刻点(第0、1、3和6个月)均一起接种了DNA疫苗和蛋白疫苗。

  鉴于RV144疫苗计划的部分成效好像归功于几种已确认的维护相关要素,因而在这项新的研讨中,这些研讨人员研讨了HVTN 105疫苗计划是否诱发了相同的反响。与RV144相类似的是,T3和T4医治组中给予的疫苗组合计划在95%~100%的研讨参与者中诱导出与gp120 (HIV Env)和Env的V1V2区域相结合的抗体。在HVTN 105的一切医治组中均可检测到T细胞反响。T3和T4医治组均显现出较高的抗体依赖性细胞毒性(ADCC)和中和抗体反响。T4医治组中的疫苗接种计划诱导出比T3医治组中更低的IgA/IgG比值,这种标明这种疫苗接种计划是对RV144计划的改善,这是由于这标明这种风险相关要素下降了。 T4医治组中的疫苗接种计划的另一个令人吃惊的发现是高水平的IgG4反响,这在HIV感染的情况下的重要性尚不清晰。

  9. Org Biomol Chem:水溶性富勒烯衍生物有用反抗流感病毒、HIV、HSV和CMV等多种病毒

  在新的研讨中,俄罗斯研讨人员发现一种新办法有助于取得水溶性的富勒烯衍生物(fullerene derivative),所取得的富勒烯衍生物有用地反抗流感病毒、人类免疫缺点病毒(HIV)、单纯疱疹病毒(HSV)和巨细胞病毒(CMV)。相关研讨近期宣布在《Organic Biomolecular Chemistry》期刊上,论文标题为Diversion of the Arbuzov reaction: alkylation of CCl instead of phosphonic ester formation on the fullerene cage,论文通讯作者为Pavel A. Troshin教授。

  论文榜首作者Olga Kraevaya解说道:咱们的最新研讨的要点在于运用富勒烯衍生物作为一种多功用渠道,组成针对风险的病毒感染比方HIV、不同的流感病毒毒株、HSV和CMV的高效按捺剂。咱们发现了一种共同的逆向阿尔布佐夫反响(inversed Arbuzov reaction),然后答应对新式化合物的抗病毒特性进行微调,并在化合物的结构和抗病毒活性之间建立起根本的关联性。

  10. mBio:三十年来判定出杀死埋伏性HIV的分子开关

  在新的研讨中,美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研讨人员经过运用基因测序,判定出一种操控免疫细胞中HIV增殖的要害细胞因子。封闭或除掉这种细胞因子就可铲除休眠的HIV病毒库。相关研讨结果于2019年9月24日在线宣布在《mBio》期刊上,论文标题为The Long Noncoding RNA HEAL Regulates HIV-1 Replication through Epigenetic Regulation of the HIV-1 Promoter。

  论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校医学院儿科和遗传学教授Tariq Rana博士说:这是HIV范畴30年来一直在寻约的要害开关之一。这项发现最令人兴奋的部分之前从未调查到。经过对一种长链非编码RNA (lncRNA)进行基因润饰,咱们阻挠抗反转录病毒医治中止后HIV在T细胞和小神经胶质细胞中的反弹,这标明咱们具有铲除HIV和取得性免疫缺点综合征(AIDS,俗称hiv病)的潜在医治靶标。

  在这项新的研讨中,Rana及其搭档们报导了对遭到HIV感染的巨噬细胞中的lncRNA的初次全基因组表达剖析,其间巨噬细胞是促进安排炎症、影响免疫系统和铲除体内外来异物的特定免疫细胞。一般来说,lncRNA并不像其他的RNA相同编码蛋白,相反,它们有助于操控细胞中的哪些基因敞开或封闭。

  Rana及其团队描绘了一种称为HIV-1增强型LncRNA (HIV-1 EnchancedLncRNA, HEAL)的lncRNA。HEAL好像是一个近期呈现的基因,可调理HIV在免疫细胞(比方巨噬细胞、小神经胶质细胞和T细胞)中的仿制。经过联合运用基因组、生化和细胞办法,他们发现当中止ART医治时,运用CRISPR-Cas9缄默沉静HEAl或许移除它可阻挠HIV反弹。还需展开进一步的研讨,以便在动物模型中证明这些效果。

  

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